Gustaf Gründgens berufliche Laufbahn befindet sich 1926 auf einem ersten Höhepunkt. Er spielt am Hamburger Künstlertheater Hauptrollen, führt Regie und wickelt Publikum wie Kolleg:innen mit seinem gekonnten Lächeln gleichermaßen um den Finger. Doch wenn er dem Gastauftritt der großen Elisabeth Bergner beiwohnt, befällt ihn furchtbare Unsicherheit: Wird er jemals ein ebenso erstklassiger Schauspieler sein? So erfolgreich, so geliebt? Aus der Angst zu versagen und einer unstillbaren Sehnsucht nach Aufmerksamkeit speist sich sein fieberhafter Ehrgeiz und treibt ihn immer weiter nach oben. Ihm gelingt der Karrieresprung in die Hauptstadt, wo er sich erneut in die Herzen der Menschen spielt. Seine Paraderolle: der Mephistopheles aus Goethes „Faust“. Blind für die gesellschaftlichen Entwicklungen außerhalb des Theaters, trifft ihn Hitlers Machtergreifung ganz unvorbereitet. Er befürchtet, seine frühere Koketterie mit kommunistischen Ideen könnte Konsequenzen für ihn haben. Die Sorgen erweisen sich als unbegründet, denn er hat eine einflussreiche Fürsprecherin: Emmy Sonnemann, Hermann Görings zukünftige Ehefrau, plant ihr Debüt auf den Bühnen Berlins und wünscht sich Gründgens zum Spielpartner. Was danach folgt, ist ein kometenhafter Aufstieg bis an die Spitze der Preußischen Staatstheater, der für moralische Bedenken kaum Gelegenheit lässt.
Am Beispiel der Figur Gründgens entwickelt Klaus Mann die Erzählung eines Künstlers im Dritten Reich, der für seinen Erfolg bereit ist, einen Pakt mit dem Teufel zu schließen. Doch vollzieht dieser Gründgens sein Mitläufertum keineswegs mit kaltblütigem Zynismus, sondern unter zumindest gelegentlich aufbrandenden Gewissensqualen, die ihn in seiner ganzen Zerrissenheit nicht nur als erfolgreichen Karrieristen, sondern auch als einsamen, verzweifelten Menschen zeigen. „Er lügt immer, und er lügt nie. Seine Falschheit ist seine Echtheit“, heißt es über Gründgens Genie als Schauspieler. Es sind nicht zuletzt diese genau beobachteten Verbindungen von Schauspiel und Opportunismus, von Kunst und politischer Macht, die „Mephisto“ seinen Stellenwert in der Literatur und seine anhaltende Relevanz als Theaterstoff verleihen.